Bystolic 20

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Bystolic (Nebivolol) compresse da 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg DESCRIZIONE Il nome chimico per il principio attivo di Bystolic (nebivololo) compresse è (1RS, 1RS) -1,1- (2RS, 2SR) - bis ( 6-fluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-2-il) - 2,2-iminodietanolo cloridrato. Nebivololo è un racemo composto da d-nebivololo e L-Nebivololo con le designazioni stereochimica rispettivamente SRRR-nebivololo e RSSS-nebivololo,. Nebivolols formula molecolare è (C 22 H 25 F 2 NO 4 HCl) con la seguente formula di struttura: nebivololo cloridrato è una polvere quasi bianca che è solubile in metanolo, dimetilsolfossido, e N, N-dimetilformammide, scarsamente solubile in etanolo, glicole propilenico e glicole polietilenico, e molto poco solubile in esano, diclorometano, e metilbenzene. Bystolic in compresse per somministrazione orale contiene nebivololo cloridrato equivalente a 2,5, 5, 10, e 20 mg di base nebivololo. Inoltre, Bystolic contiene i seguenti ingredienti inattivi: diossido di silicio colloidale, sodica, DC Giallo 6 Lake, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, polisorbato 80, e lauril solfato di sodio. Farmacologia Clinica Generale Nebivololo è un agente bloccante dei recettori adrenergici. In metabolizzatori (la maggior parte della popolazione) e, a dosi inferiori o uguali a 10 mg, nebivololo è preferenzialmente 1 selettivo. Nei metabolizzatori lenti e ad alte dosi, nebivololo inibisce sia 1 e 2 - adrenergici. Nebivololo manca simpaticomimetica intrinseca e di membrana stabilizzante attività a concentrazioni terapeuticamente rilevanti. A dosi clinicamente rilevanti, Bystolic non dimostra 1 adrenergico attività del recettore blocco. Vari metaboliti, tra cui glucuronidi, contribuiscono alla ß-bloccanti attività. Farmacodinamica Il meccanismo di azione della risposta antipertensivo di Bystolic non è stata definitivamente stabilita. Possibili fattori che possono essere coinvolti sono: (1) riduzione della frequenza cardiaca, (2) è diminuita contrattilità miocardica, (3) diminuzione della tonica efflusso simpatico alla periferia dai centri vasomotori cerebrali, (4) soppressione della renina e (5) vasodilatazione e diminuzione della resistenza vascolare periferica. La farmacocinetica Nebivololo è metabolizzato da una serie di percorsi, tra cui glucuronidazione e idrossilazione dal CYP2D6. L'isomero attivo (D-nebivolol) ha una emivita effettiva di circa 12 ore in metabolizzatori veloci del CYP2D6 (la maggior parte delle persone), e 19 ore nei metabolizzatori lenti e l'esposizione al d-nebivololo è notevolmente aumentato nei metabolizzatori lenti. Questo ha meno importanza rispetto al solito, però, perché i metaboliti, compreso il metabolita e glucuronidi idrossile (i metaboliti circolanti predominanti), contribuiscono alla ß-bloccanti attività. I livelli plasmatici di dnebivolol aumento in proporzione alla dose in EMS e PMS per dosi fino a 20 mg. L'esposizione a l-nebivololo è superiore a D-nebivololo ma l-nebivololo contribuisce poco all'attività farmaci come D-nebivolols recettore beta affinità è 1000 volte superiore a quella l-nebivololo. Per la stessa dose, PM raggiungono a 5 volte superiore Cmax e di 10 volte superiore AUC di d-nebivololo di quanto non facciano SME. d-Nebivololo accumula circa 1,5 volte con ripetuti dosaggio una volta al giorno in EMS. Assorbimento e la distribuzione assorbimento di Bystolic è simile a una soluzione orale. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. Le concentrazioni medie nebivololo plasmatiche di picco si verificano circa 1,5 a 4 ore dopo la somministrazione in EMS e PMS. Il cibo non altera la farmacocinetica di nebivololo. In condizioni alimentati, glucuronidi nebivololo sono leggermente ridotti. Bystolic può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La proteina di plasma umano in vitro di legame di nebivololo è di circa 98, prevalentemente all'albumina, ed è indipendente dalle concentrazioni nebivololo. Metabolismo ed escrezione Nebivololo è prevalentemente metabolizzati tramite glucuronidazione diretta di genitore e, in misura minore tramite N-dealchilazione e l'ossidazione attraverso il citocromo P450 2D6. Dei suoi metaboliti stereospecifici contribuiscono alla attività farmacologica (vedi interazioni farmacologiche). Dopo una singola somministrazione orale di 14 C-nebivololo, 38 della dose è stato recuperato nelle urine e nelle feci 44 per EMS e 67 nelle urine e nelle feci 13 per PMS. In sostanza tutto il nebivololo è stata escreta come più metaboliti ossidativi o loro coniugati glucuronidi corrispondenti. Drug-Interazioni farmaci che inibiscono il CYP2D6 può essere previsto di aumentare i livelli plasmatici di nebivololo. Quando Bystolic è co-somministrato con un inibitore o un induttore di questo enzima, i pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose nebivololo regolati in base alla risposta della pressione sanguigna. Studi in vitro hanno dimostrato che a concentrazioni terapeuticamente rilevanti, D - e L-nebivololo non inibire ad vie del citocromo P450. Digossina: La somministrazione concomitante di Bystolic (10 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno) per 10 giorni in 14 soggetti adulti sani ha comportato cambiamenti significativi nella farmacocinetica della digossina e nebivololo (vedi PRECAUZIONE, interazioni farmacologiche). Warfarin: La somministrazione di Bystolic (10 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha portato a cambiamenti significativi nella farmacocinetica di nebivololo o R - o S-warfarin dopo una singola dose di 10 mg di warfarin. Allo stesso modo, nebivololo non ha effetti significativi sulla attività anticoagulante del warfarin, valutata mediante il tempo di protrombina e INR profili da 0 a 144 ore dopo una singola dose di warfarin 10 mg in 12 volontari adulti sani. Diuretici: sono state osservate interazioni farmacocinetiche negli adulti sani tra nebivololo (10 mg al giorno per 10 giorni) e furosemide (40 mg in dose singola), idroclorotiazide (25 mg una volta al giorno per 10 giorni), o spironolattone (25 mg una volta al giorno per 10 giorni ). Ramipril: La somministrazione concomitante di Bystolic (10 mg una volta al giorno) e ramipril (5 mg una volta al giorno) per 10 giorni in 15 volontari adulti sani hanno prodotto interazioni farmacocinetiche. Losartan: La somministrazione concomitante di Bystolic (10 mg in dose singola) e losartan (50 mg in dose singola) in 20 volontari adulti sani non ha comportato interazioni farmacocinetiche. Fluoxetina: fluoxetina, un inibitore del CYP2D6, somministrato a 20 mg al giorno per 21 giorni prima di una singola dose di 10 mg di nebivololo a 10 adulti sani, ha portato ad un aumento di 8 volte dell'AUC e aumento di 3 volte in C max per d-nebivololo (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). Istamina-2 antagonisti del recettore: la farmacocinetica del nebivololo (5 mg in dose singola) non sono stati colpiti dalla co-somministrazione di ranitidina (150 mg due volte al giorno). Cimetidina (400 mg due volte al giorno) provoca un 23 aumento dei livelli plasmatici di d-nebivololo. Carbone: La farmacocinetica di nebivololo (10 mg in dose singola) non sono stati danneggiati per un'esposizione ripetuta somministrazione contemporanea (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36, e 48 ore dopo la somministrazione nebivololo) di carbone attivo (Actidose-Aqua) . Sildenafil: La co-somministrazione di nebivololo e sildenafil diminuito l'AUC e la Cmax di sildenafil da 21 e 23, rispettivamente. L'effetto sulla Cmax e AUC per D-nebivololo era anche piccola (20). L'effetto sui segni vitali (ad esempio impulsi e pressione sanguigna) era approssimativamente la somma degli effetti di sildenafil e nebivololo. Altri concomitanti farmaci: Utilizzando farmacocinetica di popolazione analizza, derivato da pazienti ipertesi, i seguenti farmaci sono stati osservati non avere un effetto sulla farmacocinetica di nebivololo: paracetamolo, acido acetilsalicilico, atorvastatina, esomeprazolo, ibuprofene, levotiroxina sodica, metformina, il sildenafil, simvastatina, o tocoferolo. Binding Protein: Nessun cambiamento significativo nel grado di legame in vitro di nebivololo alle proteine ​​plasmatiche umane sono stati notati in presenza di elevate concentrazioni di diazepam, digossina, difenilidantoina, enalapril, idroclorotiazide, imipramina, indometacina, propranololo, sulfametazina, tolbutamide, o warfarin . Inoltre, nebivololo non ha alterato in modo significativo il legame dei seguenti farmaci proteine: diazepam, digossina, difenilidantoina, idroclorotiazide, imipramina, o warfarin alle loro concentrazioni terapeutiche. Popolazioni particolari malattia renale: La clearance apparente di nebivololo è rimasto invariato a seguito di una singola dose di 5 mg di Bystolic in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50-80 ml / min, n7), ed è stato ridotto in modo trascurabile nei pazienti con moderata (CLcr 30 a 50 mL / min, n9), ma dal 53 in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 30 ml / min, n5). La dose di Bystolic deve essere regolato in pazienti con grave insufficienza renale. Bystolic deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti a dialisi, dal momento che non esistono studi formali sono stati condotti in questa popolazione (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). La malattia epatica: d-Nebivololo picco di concentrazione plasmatica è aumentata di 3 volte, l'esposizione (AUC) è aumentata di 10 volte, e la clearance apparente è diminuito del 86 nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B). La dose iniziale deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Studi formali sono stati condotti in pazienti con grave insufficienza epatica e nebivololo dovrebbe essere controindicato per questi pazienti (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Studi clinici L'efficacia antiipertensiva di Bystolic in monoterapia è stata dimostrata in tre studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrico, controllati con placebo a dosaggi compresi 1,25-40 mg per 12 settimane (Studi 1, 2, e 3). Un quarto studio controllato con placebo ha dimostrato effetti antipertensivi aggiuntivi di Bystolic a dosi comprese tra 5 e 20 mg quando somministrato in concomitanza con altri fino a due farmaci antipertensivi (ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II e diuretici tiazidici) in pazienti con controllo della pressione arteriosa inadeguata . I tre studi in monoterapia hanno incluso un totale di 2016 pazienti (1811 Bystolic, 205 con placebo) con ipertensione da lieve a moderata che aveva al basale pressione diastolica (DBP) di 95 a 109 mmHg. I pazienti hanno ricevuto o Bystolic o placebo una volta al giorno per dodici settimane. Due di questi studi in monoterapia (Studi 1 e 2) ha studiato 1716 pazienti nella popolazione generale ipertesi con un'età media di 54 anni, 55 maschi, 26 non caucasici, 7 diabetici e 6 di genotipi come PM. Il terzo studio in monoterapia (Studio 3) ha studiato 300 pazienti di razza nera con un'età media di 51 anni, 45 maschi, 14 diabetici e 3 come PM. riduzioni della pressione arteriosa rispetto al placebo, di dosaggio per ogni studio sono presentati nella Tabella 1. La maggior parte studi hanno mostrato crescenti risposta a dosi superiori a 5 mg. Tabella 1. rispetto al placebo, minimi quadrati riduzioni medie in Trough Seduto sistolica Pressione / diastolica (SiSBP / SiDBP mmHg) per dose Negli studi con p, 0.05 Bystolic una volta al giorno a base di confronto a coppie vs placebo Studio 4 arruolati 669 pazienti con un età media di 54 anni, 55 maschi, 54 caucasici, 29 Neri, 15 ispanici, asiatici, 1 14 diabetici, e 5 sindrome premestruale. Bystolic, 5 mg a 20 mg, somministrato una volta al giorno in concomitanza con dosi stabili di altre fino a due farmaci antipertensivi (ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e diuretici tiazidici) ha comportato significativi effetti antipertensivi aggiuntivi rispetto al placebo rispetto al basale della pressione sanguigna. L'efficacia è stata simile nei sottogruppi analizzati per età e sesso. L'efficacia è stata fondata nel neri, ma come monoterapia l'entità dell'effetto era un po 'meno che in caucasici. L'effetto ipotensivo di Bystolic abbassamento è stato visto nel giro di due settimane di trattamento ed è stato mantenuto nel corso dell'intervallo di dosaggio di 24 ore. INDICAZIONI E USO Bystolic è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Bystolic può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi. CONTROINDICAZIONI Bystolic è controindicato nei pazienti con grave bradicardia, blocco cardiaco maggiore di primo grado, shock cardiogeno, insufficienza cardiaca scompensata, sindrome del seno malato (a meno che un pacemaker permanente è a posto), o grave insufficienza epatica (Child-Pugh B), in i pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto. AVVERTENZE brusca interruzione della terapia i pazienti con malattia coronarica trattati con Bystolic devono essere avvisati contro l'interruzione brusca della terapia. esacerbazione grave di angina e l'insorgenza di infarto miocardico e di aritmie ventricolari sono stati riportati in pazienti con malattia coronarica in seguito alla brusca interruzione della terapia con beta-bloccanti. Infarto del miocardio e aritmie ventricolari può avvenire con o senza precedente esacerbazione della angina pectoris. Anche i pazienti senza malattia coronarica conclamata devono essere avvertiti contro l'interruzione o la sospensione brusca della terapia. Come con gli altri beta-bloccanti, quando è prevista la sospensione della Bystolic, i pazienti devono essere attentamente osservati e consigliati per ridurre al minimo l'attività fisica. Bystolic deve essere diminuito gradualmente più di 1 o 2 settimane, quando possibile. Se l'angina peggiora o insufficienza coronarica acuta si sviluppa, si raccomanda di Bystolic essere tempestivamente reintrodotto, almeno temporaneamente. Cardiac Failure stimolazione simpatica è una componente essenziale di supporto funzione circolatoria in un quadro di insufficienza cardiaca congestizia, e ß-blocco può determinare un ulteriore depressione della contrattilità miocardica e precipitare più grave fallimento. Nei pazienti che hanno compensato insufficienza cardiaca congestizia, Bystolic deve essere somministrato con cautela. Se l'insufficienza cardiaca peggiora, deve essere considerata l'interruzione del Bystolic. Angina e infarto miocardico acuto Bystolic non è stato studiato nei pazienti con angina pectoris o che ha avuto un recente infarto miocardico. Malattie broncospastiche In generale, i pazienti con malattie broncospasmo non dovrebbero ricevere bloccanti. Anestesia e chirurgia maggiore Se Bystolic deve essere continuato nel periodo perioperatorio, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando gli agenti anestetici che deprimono la funzione miocardica, come etere, ciclopropano, e tricloroetilene, vengono utilizzati. Se la terapia ß-bloccanti è ritirata prima chirurgia maggiore, la ridotta capacità del cuore di rispondere alle reflex stimoli adrenergici possono aumentare i rischi di anestesia generale e procedure chirurgiche. Gli effetti ß-bloccanti di Bystolic può essere invertito da agonisti, per esempio dobutamina o isoproterenolo. Tuttavia, tali pazienti possono essere soggetti a ipotensione grave prolungata. Inoltre, difficoltà a riavviare e mantenere il battito cardiaco è stata riportata con beta-bloccanti. Diabete e ipoglicemia bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni di ipoglicemia, in particolare la tachicardia. bloccanti non selettivi possono potenziare l'ipoglicemia e il ritardo di recupero insulino-indotta dei livelli di glucosio nel siero. Non è noto se nebivololo ha questi effetti. I pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea, o pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali, devono essere informati su queste possibilità e nebivololo deve essere usato con cautela. bloccanti Tireotossicosi possono mascherare i segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. La brusca sospensione di b-bloccanti può essere seguita da una riacutizzazione dei sintomi di ipertiroidismo o può precipitare una tempesta tiroidea. bloccanti malattia vascolare periferica possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica. Si deve usare cautela in questi pazienti. Non-diidropiridina calcio antagonisti causa di rilevante inotropo negativo e gli effetti cronotropi in pazienti trattati con beta-bloccanti e calcio-antagonisti del tipo verapamil e diltiazem, deve essere usata cautela nei pazienti trattati in concomitanza con questi agenti e l'ECG e la pressione sanguigna devono essere monitorati . PRECAUZIONI Usare con CYP2D6 inibitori Nebivolol esposizione aumenta con l'inibizione del CYP2D6 (vedi interazioni farmacologiche). La dose di Bystolic può essere necessario ridurre. Compromissione renale Bystolic funzione deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave a causa della clearance renale ridotta. Bystolic non è stato studiato nei pazienti sottoposti a dialisi. Compromissione epatica Bystolic funzione deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata a causa del ridotto metabolismo. Dal momento che Bystolic non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave, Bystolic è controindicato in questa popolazione (vedere farmacologia clinica Popolazioni speciali e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Rischio di reazioni anafilattiche Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con una storia di gravi reazioni anafilattiche ad una varietà di allergeni può essere più reattivo a sfida ripetuto sia accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usati per trattare le reazioni allergiche. Nei pazienti con feocromocitoma nota o sospetta, un bloccante deve essere iniziato prima l'uso di qualsiasi-bloccante. Informazioni per i pazienti pazienti devono essere avvisati di prendere regolarmente e continuamente Bystolic, come indicato. Bystolic può essere assunto con o senza cibo. Se una dose viene omessa, il paziente deve assumere la dose successiva solo (senza raddoppiare esso). I pazienti non devono interrompere o sospendere Bystolic senza consultare il medico. I pazienti devono sapere come reagiscono a questo farmaco prima di operare le automobili, utilizzare macchinari, o impegnarsi in altri compiti che richiedono attenzione. I pazienti devono essere avvisati di consultare un medico se si verifica qualsiasi difficoltà di respirazione, o se si sviluppano segni o sintomi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia, come l'aumento di peso o aumento mancanza di respiro, o bradicardia eccessiva. I pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea, o pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali, devono essere avvertiti che b-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni di ipoglicemia, in particolare la tachicardia. Nebivololo deve essere usato con cautela in questi pazienti. Interazioni con altri farmaci Bystolic deve essere usato con cautela depressivi o inibitori della conduzione AV del miocardio, come alcuni calcioantagonisti (in particolare del verapamil phenylalkylamine e classi diltiazem benzotiazepina), o agenti antiaritmici, come la disopiramide, vengono utilizzati contemporaneamente. Entrambi i glicosidi digitalici e b-bloccanti lento conduzione atrioventricolare e diminuire la frequenza cardiaca. L'uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Bystolic non deve essere combinato con altri beta-bloccanti. I pazienti che ricevono farmaci catecolamine di riduzione, come ad esempio reserpina o guanetidina, devono essere monitorati attentamente, perché l'azione ß-bloccanti aggiunto di Bystolic può produrre eccessiva riduzione di attività simpatica. Nei pazienti che ricevono Bystolic e clonidina, Bystolic deve essere interrotto per diversi giorni prima che il graduale rastremazione della clonidina. CYP2D6 Inibitori: Prestare attenzione quando si Bystolic è co-somministrato con inibitori del CYP2D6 (chinidina, propafenone, fluoxetina, paroxetina, ecc) (vedi di farmacologia clinica, interazioni farmacologiche). Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità In uno studio di due anni di nebivololo nei topi, un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di testicolare iperplasia delle cellule di Leydig e adenomi è stata osservata a 40 mg / kg / die (5 volte la dose umana massimo raccomandata di 40 mg su base mg / m 2). Risultati simili non sono stati riportati in topi somministrate dosi pari a circa 0,3 o 1,2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo. Nessuna evidenza di un effetto cancerogeno è stato osservato in uno studio di 24 mesi nei ratti Wistar trattati con dosi di nebivololo 2,5, 10 e 40 mg / kg / giorno (equivalenti a 0,6, 2,4 e 10 volte la dose umana massimo raccomandato). La co-somministrazione di diidrotestosterone ha ridotto i livelli di LH nel sangue e ha impedito l'iperplasia delle cellule di Leydig, coerente con un effetto LH-mediata indiretta di nebivololo nei topi e non pensato per essere clinicamente rilevante nell'uomo. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo e con controllo attivo a gruppi paralleli in volontari maschi sani è stato condotto per determinare gli effetti di nebivololo sulla funzione surrenale, ormone luteinizzante, e livelli di testosterone. Questo studio ha dimostrato che 6 settimane di trattamento giornaliero con 10 mg di nebivololo ha avuto alcun effetto significativo sulla ACTH-stimolato media di cortisolo AUC 0-120 min. LH nel siero o di testosterone sierico totale. Gli effetti sulla spermatogenesi sono stati osservati nei ratti maschi e ratti a 40 mg / kg / die (10 e 5 volte la MRHD, rispettivamente). Per ratti gli effetti sulla spermatogenesi non sono stati invertiti e potrebbero aver peggiorato nel corso di un periodo di quattro settimane di recupero. Gli effetti di nebivololo sullo sperma nei topi, tuttavia, erano parzialmente reversibili. Mutagenesi: nebivololo non è risultato genotossico quando testato in una batteria di test (Ames, in vitro sul linfoma di topo TK / - in vitro dei linfociti periferici aberrazione cromosomica umana, in vivo Drosophila melanogaster test micronucleo midollo osseo di topo legati al sesso recessiva letali, e in vivo. ). Gravidanza: effetti teratogeni. Gravidanza Categoria C: Diminuzione del peso dei cuccioli si sono verificati a 1,25 e 2,5 mg / kg nei ratti, una volta esposto durante il periodo perinatale (fine della gestazione, il parto e l'allattamento). A 5 mg / kg e dosi più elevate (1,2 volte la MRHD), la gestazione prolungata, distocia e ha ridotto cure materne sono state prodotte con aumenti corrispondenti morti fetali in ritardo e nati morti e una diminuzione peso alla nascita, numero dei nati vivi e la sopravvivenza dei cuccioli. numero insufficiente di cuccioli sopravvissuti a 5 mg / kg per valutare la prole per performance riproduttive. Negli studi in cui ratte gravide sono state date nebivololo durante l'organogenesi, ridotti sono stati osservati del peso corporeo fetale a dosi tossiche per la madre di 20 e 40 mg / kg / die (5 e 10 volte la MRHD), e piccoli ritardi reversibili nell'ossificazione sternale e toracica associate con le riduzioni del peso corporeo fetale e un piccolo aumento del riassorbimento verificati a 40 mg / kg / giorno (10 volte la MRHD). Nessun effetto negativo sui embrio-fetale vitalità, il sesso, il peso o la morfologia sono stati osservati in studi in cui nebivololo è stato dato a coniglie gravide a dosi fino a 20 mg / kg / die (10 volte la MRHD). Travaglio e parto Nebivololo causato gestazione prolungata e distocia a dosaggi di 5 mg / kg nei ratti (1,2 volte la MRHD). Questi effetti sono stati associati con un aumento delle morti fetali e cuccioli nati morti, e una diminuzione peso alla nascita, numero dei nati vivi e il tasso di sopravvivenza dei cuccioli, gli eventi che si sono verificati solo quando nebivololo è stato dato durante il periodo perinatale (fine della gestazione, il parto e l'allattamento). Nessuno studio di nebivololo sono stati condotti in donne in gravidanza. Bystolic deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Infermieristica madri Studi nei ratti hanno dimostrato che nebivololo o dei suoi metaboliti attraversare la barriera placentare e sono escreti nel latte materno. Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. A causa del potenziale di b-bloccanti per produrre gravi reazioni avverse nei lattanti, soprattutto bradicardia, Bystolic non è raccomandato durante l'allattamento. Geriatric uso dei 2800 pazienti negli studi clinici ipertensione controllati con placebo Stati Uniti sponsorizzati, 478 pazienti sono stati 65 anni di età o più. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o nell'incidenza di eventi avversi tra i pazienti più anziani e più giovani. Pediatric uso di sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. studi pediatrici in età neonato a 18 anni non sono stati condotti a causa della caratterizzazione incompleta di tossicità per lo sviluppo e possibili effetti negativi sulla fertilità a lungo termine (vedi cancerogenesi, mutagenesi e Impairment di infertilità). REAZIONI AVVERSE I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione sperimentazione in tutto il mondo clinico per Bystolic in 6545 pazienti, di cui 5038 pazienti trattati per l'ipertensione e le restanti 1507 soggetti trattati per altre malattie cardiovascolari. Dosi variava da 0,5 mg a 40 mg. I pazienti hanno ricevuto Bystolic per un massimo di 24 mesi, con più di 1900 pazienti trattati per almeno 6 mesi, e circa 1300 pazienti per più di un anno. In studi clinici controllati con placebo di confronto Bystolic al placebo, l'interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata riportata nel 2,8 dei pazienti trattati con nebivololo e 2,2 dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del Bystolic sono stati cefalea (0,4), nausea (0,2) e bradicardia (0,2). Reazioni avverse in studi controllati Tabella 2 elenca trattamento-emergenti segni e sintomi che sono stati riportati in tre di 12 settimane, gli studi in monoterapia controllati con placebo che coinvolgono 1597 pazienti ipertesi trattati con 5 mg, 10 mg o 20-40 mg di Bystolic e 205 pazienti trattati con placebo e per cui il tasso di incidenza è almeno 1 dei pazienti trattati con nebivololo e maggiore del tasso per quelli trattati con placebo in almeno un gruppo dose. Tabella 2. Eventi avversi emergenti dal trattamento con una incidenza (oltre 6 settimane) 1 in pazienti Bystolic-trattato e ad una frequenza superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo Altri eventi avversi osservati durante gli studi clinici nel mondo Di seguito sono elencati altri eventi avversi riportati con un'incidenza di almeno 1 in più di 5300 pazienti trattati con Bystolic in studi clinici controllati e in aperto, anche attribuito al trattamento, ad eccezione di quelli già indicati nella tabella 2. termini troppo generici per essere informativo, sintomi minori, o gli eventi improbabili essere attribuibile alla droga perché sono comuni nella popolazione. Questi eventi avversi sono stati nella maggior parte dei casi osservati con una frequenza simile nei pazienti trattati con placebo negli studi controllati. Organismo nel suo complesso: astenia. Gastrointestinali Disturbi del sistema: dolore addominale metabolici e della nutrizione: ipercolesterolemia e iperuricemia del sistema nervoso: parestesia laboratorio Negli studi controllati in monoterapia, Bystolic è stata associata ad un aumento della BUN, acido urico, i trigliceridi e una diminuzione del colesterolo HDL e conta piastrinica. Eventi identificati da spontanee segnalazioni di Bystolic ricevuti in tutto il mondo i seguenti eventi avversi sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee di Bystolic ricevuto in tutto il mondo e non sono stati indicati. Questi eventi avversi sono stati scelti per l'inclusione a causa di una combinazione di serietà, la frequenza di segnalazione o potenziale nesso causale a Bystolic. Eventi comuni nella popolazione generale sono state omesse. Poiché questi eventi sono stati riportati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione Bystolic: funzionalità epatica anomala (tra cui un aumento di AST, ALT e bilirubina), edema polmonare acuto, insufficienza renale acuta , blocco atrioventricolare (sia secondo e terzo grado), broncospasmo, la disfunzione erettile, ipersensibilità (inclusi orticaria, vasculite allergica e rari casi di angioedema), infarto del miocardio, prurito, psoriasi, fenomeno di Raynaud, periferiche ischemia / claudicatio, sonnolenza, sincope, trombocitopenia , eruzioni cutanee e disturbi della pelle, vari vertigini e vomito. Sovradosaggio studi clinici e nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo ci sono state segnalazioni di sovradosaggio Bystolic. I segni ed i sintomi associati al sovradosaggio Bystolic più comuni sono bradicardia e ipotensione. Altri eventi avversi importanti riportate con il sovradosaggio Bystolic includono insufficienza cardiaca, vertigini, ipoglicemia, stanchezza e vomito. Altri eventi avversi associati con bloccante sovradosaggio comprendono broncospasmo e blocco cardiaco. Il più grande ingestione conosciuto di Bystolic in tutto il mondo ha coinvolto un paziente che ha ingerito fino a 500 mg di Bystolic insieme a diversi 100 mg compresse di acido acetilsalicilico in un tentativo di suicidio. Il paziente ha iperidrosi, pallore, depressione del livello di coscienza, ipocinesia, ipotensione, bradicardia sinusale, ipoglicemia, ipokaliemia, insufficienza respiratoria e vomito. Il paziente ha recuperato. Grazie alla vasta farmaco legame alle proteine ​​plasmatiche, l'emodialisi non è previsto per migliorare gioco nebivololo. In caso di sovradosaggio, Bystolic deve essere interrotto e deve essere fornito un trattamento sintomatico di supporto e specifica generale. Sulla base di azioni farmacologiche attese e le raccomandazioni per gli altri beta-bloccanti, le seguenti misure generali devono essere considerati quando clinicamente garantito: bradicardia: Somministrare IV atropina. Se la risposta è inadeguata, isoproterenolo o altro agente con proprietà cronotropi positivi può essere somministrato con cautela. In alcune circostanze, transtoracica o il posizionamento di pacemaker transvenoso possono essere necessari. L'ipotensione: Amministrare IV fluidi e vasopressori. glucagone per via endovenosa può essere utile. Cuore Block (secondo o terzo grado): I pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con infusione di isoproterenolo. In alcune circostanze, transtoracica o il posizionamento di pacemaker transvenoso possono essere necessari. Insufficienza cardiaca congestizia: Iniziare la terapia con digitale glicosidi e diuretici. In taluni casi, occorre prendere in considerazione l'uso di agenti inotropi e vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare la terapia con broncodilatatori come ad esempio una breve durata d'azione per via inalatoria 2 agonisti e / o aminofillina. L'ipoglicemia: Somministrare glucosio IV. possono essere richiesti dosi ripetute di glucosio IV o forse glucagone. In caso di intossicazione dove ci sono sintomi di shock, trattamento deve essere continuato per un periodo sufficientemente lungo coerente con il 12-19 ore emivita di Bystolic. misure di sostegno dovrebbero continuare fino al raggiungimento della stabilità clinica. Chiama la Nazionale veleno Control Center (800-222-1222) per le informazioni più aggiornate sul bloccante trattamento sovradosaggio. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE La dose di Bystolic deve essere personalizzata alle esigenze del paziente. Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg una volta al giorno, con o senza cibo, in monoterapia o in combinazione con altri agenti. Per i pazienti che necessitano di ulteriore riduzione della pressione arteriosa, la dose può essere aumentata a intervalli di 2 settimane fino a 40 mg. Un regime di dosaggio più frequente è improbabile che sia utile. Insufficienza renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min) la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno la titolazione verso l'alto deve essere effettuata con cautela, se necessario. Bystolic non è stato studiato nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere farmacologia clinica Popolazioni speciali). Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno la titolazione verso l'alto deve essere effettuata con cautela, se necessario. Bystolic non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica e pertanto non è raccomandato in questa popolazione (vedi Precauzioni e farmacologia clinica, Popolazioni speciali). Geriatrici pazienti Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani (vedi sopra e PRECAUZIONI, geriatrica Usa). aggiustamenti della dose CYP2D6 polimorfismo Non sono necessari per i pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. L'effetto e la sicurezza profilo clinico osservato nei metabolizzatori lenti erano simili a quelli di metabolizzatori. FORNITURA Bystolic è disponibile in compresse per somministrazione orale contenenti nebivololo cloridrato equivalente a 2,5, 5, 10, e 20 mg di nebivololo.